研究人员揭示了三阴性乳腺癌（TNBC）复杂的分子景观，揭示了行动能够为人类铺平道路的空间原型和基因特征标准化治疗和更好的结果。
在最近发表在《自然通讯》杂志上的一项研究中，研究人员利用空间转录组学和组织形态学分析分析了三阴性乳腺癌（TNBC）患者的肿瘤结构、细胞组成和微环境。共有9种TNBC空间原型被确定，它们与疾病结局和可操作的特征以及预测免疫治疗反应的三级淋巴结构基因特征相关。
描述TNBC
大约15-20%的乳腺癌（BC）患者为三阴癌，三阴癌是一种恶性肿瘤，由于其异质性和缺乏有效的治疗选择，预后较差。大量肿瘤的多组学分析已经鉴定出TNBC的5种分子亚型，包括基底样（BL）、免疫调节（IM）、腔内雄激素受体（LAR）、间充质(M)和间充质干样（MSL）。
TNBC亚型在其基因组、转录组学和肿瘤微环境谱上有所不同，具有不同的预后和治疗意义。例如，由于其高免疫基因表达，IM亚型与更好的结果和对免疫治疗的潜在反应性相关。相比之下，LAR亚型以雄激素受体表达和频繁的磷脂酰-肌醇3-激酶（PIK3CA）突变为特征，其预后较差。
肿瘤微环境，包括肿瘤浸润淋巴细胞（til）和淋巴样聚集体，越来越被认为是影响预后和治疗反应的关键因素。然而，传统的大肿瘤核糖核酸（RNA）测序无法捕捉肿瘤内的异质性、克隆相互作用和肿瘤微环境的空间组织。
空间转录组学（ST）已经成为一种强大的工具，用于在肿瘤组织中空间解析转录组数据，并为肿瘤异质性和微环境相互作用提供前所未有的见解。虽然对于BC的研究仍处于早期阶段，但ST是一个很有前途的工具，可以提高我们对TNBC复杂性的理解，并指导靶向治疗的发展。
一个关于这项研究
在本研究中，研究人员利用ST对TNBC肿瘤进行分析，分析肿瘤内异质性、肿瘤-基质相互作用和免疫特征，目的是确定临床相关的空间原型和预测三级淋巴结构（TLS）基因特征。
本研究共纳入了2000年至2016年期间接受治疗的94例早期TNBC患者，从中获得96例冷冻肿瘤样本用于ST分析。采用肿瘤免疫微环境（TIME）免疫表型对肿瘤切片进行组织学注释和分类。
肿瘤样本也被分析肿瘤间质组成、三级淋巴结构和形态特征。进行大量RNA测序以进行转录组学验证。
来自metaBRIC、SCAN-B、I-SPY2和非bc免疫治疗队列的外部验证数据集用于跨队列分析。形态学和转录组学数据被整合，以确定关键的免疫和肿瘤-基质相互作用、空间模式和临床相关的生物标志物。根据其生物学和治疗相关性，选择必要的tnbc相关基因进行详细研究。
研究结果
来自92名患者的281个亚阵列获得了高质量的测序数据，共计270,310个空间转录组点。分子亚型与不同的模式相关。
更具体地说，IM、BL和M亚型肿瘤含量丰富，而LAR和MSL亚型间质较多。淋巴细胞在IM亚型中突出，而LAR和MSL更常见于脂肪组织和血管。不同亚型的肿瘤斑块大小和数量不同，BL和IM亚型的肿瘤斑块较大，LAR、M和MSL亚型的肿瘤斑块较小。
反褶积分析表明，肿瘤和间质室都驱动TNBC亚型。IM和MSL亚型以基质为主，LAR、M和BL亚型以肿瘤为主。
肿瘤表现出亚型特异性的生物学特征，如M具有上皮-间质转化（EMT）信号，BL具有增殖和脱氧核糖核酸（DNA）修复，LAR具有其他代谢途径。间质室室各不相同，MSL间质表现出血管生成和癌症相关的成纤维细胞活性，而IM间质则富含免疫信号。
临床结果分析显示M亚型肿瘤伴MSL间质具有较好的远期无复发生存率。较大的肿瘤斑块与增殖和免疫信号相关，较小的斑块与代谢和激素途径相关。
TLSs在免疫细胞中富集，与更好的患者预后相关。30个基因的TLS标记准确地预测了TLS区域，并与良好的结果相关，包括接受免疫治疗的TNBC患者更高的病理完全缓解率。
无监督聚类结果显示，418个分子簇被分成14个巨簇（mega clusters, MCs），它们因免疫激活、血管生成和免疫逃避而变化。一些MCs，如mc9，与更好的结果有关，而其他MCs，如mc14，则表明免疫抑制。
九种不同的空间结构（SAs）被确定，其中一些，如sa4，与免疫激活和有利的结果相关。sa的分析提供了对治疗脆弱性的见解，提出了潜在的靶点，如聚（二磷酸腺苷）[ADP]-核糖)聚合酶（PARP）抑制剂，抗细胞分化抗原37 （CD73）疗法，以及人表皮生长因子受体3 （HER3）和滋养细胞表面抗原2 （TROP2）的抗体-药物偶联物。
结论
TNBC具有复杂的分子和细胞异质性。目前的研究表明，ST可以揭示传统分类中可能不明显的临床相关肿瘤特征、免疫反应和治疗靶点。
